刘小慧:在当代心衰治疗中β受体阻滞剂的地位需要改变吗?|CMIT 2019

β受体阻滞剂作为治疗心血管疾病的常用药物之一,在高血压、心力衰竭(以下简称“心衰”)、心律失常和缺血性心脏病等疾病防治中发挥着重要的作用。但随着医学研究的发展,β受体阻滞剂在心衰治疗中的地位是否会受到影响而需要改变呢?在第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会(CMIT2019)上,北京安贞医院、北京大学国际医院心内科刘小慧教授对此做了解答。

心衰是神经内分泌失衡的一种状态。交感神经系统、RAAS系统等神经内分泌系统在心衰病理过程中发挥重要作用。交感神经激活与心衰的发生发展关系密切。除了去甲肾上腺素和肾上腺素的作用外,儿茶酚胺(CA)水平的升高也可加速心衰进展。儿茶酚胺水平升高,对心脏有直接毒性作用。过高的儿茶酚胺可以使细胞内出现钙超负荷状态,消耗大量能量直至能量耗尽,线粒体损伤,从而导致细胞凋亡。

➤ 儿茶酚胺代谢产物所形成的自由基对心脏的毒性作用:可使心房代谢性分泌心房肽(ANF)加强;心衰持续发展至较严重时,对ANF的释放由代偿转入失代偿耗竭状态,此时ANF可能降低;

➤ 直接毒性作用:去甲肾上腺素的毒性作用与cAMP和经电压依从性钙离子通道的钙离子内流有关;

➤ 高代谢作用:CA通过正性变时、变力作用会使心率加快,使心肌耗氧和耗能增加;CA还可使心脏后负荷增加,从而导致心肌细胞代偿性肥大。

早期观点认为,β受体阻滞剂禁用于心力衰竭的患者,因为β受体阻滞剂有降低心脏收缩的作用(称为负性肌力作用)。不过,心力衰竭长期的交感神经兴奋常伴随较差的预后,这为β受体阻滞剂的应用提供了基础。β受体阻滞剂对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性是发挥心血管保护效应的主要机制,可以延缓心室重构,并改善心律失常。

MERIT-HF研究是β受体阻滞剂美托洛尔缓释片治疗心力衰竭的随机干预性研究,纳入了14个国家的3991例慢性心衰患者。该研究的主要目的是明确在标准疗法中加用美托洛尔是否能降低总死亡率。结果显示,心衰治疗中在基础疗法上加用美托洛尔,可使全因死亡率下降34%,因心衰恶化死亡率下降49%,猝死率下降41%。这意味着,β受体阻滞剂使慢性心衰患者获益显著。

去年发表的一项荟萃分析包括11项双盲、随机、安慰剂对照试验,纳入慢性心衰伴左室射血分数(LVEF)和心电图显示窦性心律或房颤/心房扑动的患者共17,312例;根据基线LVEF和心律进行分层,探讨β受体阻滞剂对LVEF和预后的影响。结果显示,β受体阻滞剂显著降低射血分数中间值心衰(HFmrEF)伴窦性心律患者全因死亡风险41%,心血管死亡风险52%,并且改善LVEF。

此外,2017年发表的一项研究发现,β受体阻滞剂能够大幅逆转心衰中基因的病理性表达特征,这意味着β受体阻滞剂对心衰的保护作用可能是基于其对这些病理性基因表达的逆转或抑制作用。

➤ 对于慢性HFrEF患者,推荐给予RAS抑制剂(ACEI [I,A]、ARB [I,A]、ARNI [I,B-R])联合循证支持的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗,以降低发病率和死亡率。

➤ 无症状左室收缩功能不全和伴心梗病史患者,使用β受体阻滞剂预防或延缓心衰发生,延长寿命(I,B)。

➤ 尽早使用,NYHA IV级患者应在血流动力学稳定后使用,起始剂量须小,每隔2~4周可剂量加倍,逐渐达到指南推荐的目标剂量或最大可耐受剂量,并长期使用;

➤ 静息心率降至60次/分左右的剂量为β受体阻滞剂应用的目标剂量或最大耐受剂量(I,A);

➤ 严重心动过缓(<50次/分)、严重低血压(收缩压<85 mmHg)和休克患者应停用,但在出院前应再次启动β受体阻滞剂治疗;

➤ 指南中首次对β受体阻滞剂用于急性心衰患者给予了明确推荐:β受体阻滞剂在急性心衰患者中可继续使用,但并发心源性休克时应停用。

近期研究发现,心率增快是心衰的独立危险因素,可导致心衰患者远期预后不良。SHIFT研究是一项随机、双盲、安慰剂、平行对照、伊伐布雷国际多中心临床研究,该研究入组了6558例窦性心律HR≥70bpm,LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者,在常规治疗基础上,随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组,中位随访22.9个月。研究发现,心率每分钟加快1次,心血管死亡和再住院风险将增加3%;心率每分钟加快5次,心血管死亡和再住院风险将增加16%。

此外,心力衰竭β受体阻滞剂合作组对11项双盲随机对照试验进行了统一的个体患者资料的荟萃分析,也发现基线心率较高与窦性心律患者的全因死亡率显著相关。但该研究同时发现,β受体阻滞剂可显著降低窦性心律患者死亡率。

β受体阻滞剂剂量的增加可显著改善心衰患者结局。一项前瞻性观察性研究纳入了1078名LVEF下降的心衰患者,评估β受体阻滞剂剂量与患者结局的关系。结果发现,β受体阻滞剂剂量与死亡率呈现曲线关系,与联合终点事件(死亡率+全因住院率)呈现线性关系。这意味着,将β受体阻滞剂逐渐增加到最大耐受剂量有助于改善心衰患者的结局。

然而,β受体阻滞剂在临床应用中依然面临很多挑战。一项在北京开展的前瞻性、多中心、观察性注册队列研究,纳入了14个急诊中心的3335例心衰患者,随访1年,旨在了解急诊心衰患者的管理现状及短期和长期临床预后。结果发现,我国心衰患者病情稳定出院后30天随访β受体阻滞剂使用率不到40%。另外一项纳入117个地区(11个省、3个直辖市和3个自治区)的2066所基层医院的调查报告,总结了基层医院慢性心衰治疗用药的情况,结果显示β受体阻滞剂靶剂量的使用比例不到1%。

➤ 医生对指南缺乏认识,低估了β受体阻滞剂对心衰发病率、死亡率所带来的获益;

➤ 患者心率快的同时伴血压低,心衰程度重。这类患者使用β受体阻滞剂的剂量都较小,调整较难。

伊伐布雷定的问世对β受体阻滞剂提出了“挑战“。伊伐布雷定可减慢窦性心律,其机制有别于β受体阻滞剂,是通过阻滞窦房结细胞的f通道来减慢心率的,同时对心肌收缩力、血压及心脏传导能力均无不良影响。

伊伐布雷定的获批主要基于SHIFT研究。SHIFT研究是一项在左心室收缩功能不全的慢性心衰患者中进行的前瞻性、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验。共入选37个国家,677个试验中心的6 558例患者。研究结果最终证实基于目前最佳药物治疗基础上,联合应用伊伐布雷定可通过减慢心率进一步改善慢性心衰患者的远期预后。

另外一项前瞻性、开放性、非随机、单中心研究,共纳入69例未接受β受体阻滞剂的慢性心衰患者,分别给予卡维地洛和卡维地洛联合伊伐布雷定治疗。研究结果提示,早期联合伊伐布雷定可有效控制心率,同时有助于β受体阻滞剂剂量上调。

基于上述研究,近两年的心衰指南也对伊伐布雷定进行了推荐:在β受体阻滞剂应用到最大耐受剂量后,如果心衰患者的LVEF≤35%,NYHA II-IV级,心率>70次/分时,建议加用伊伐布雷定减慢心率,改善患者预后。

综上所述,心衰是神经内分泌失衡的一种状态,交感神经激活与心衰的发生发展关系密切。窦性心率快与心衰患者预后显著相关,β受体阻滞剂可通过抑制交感神经兴奋引起的心率加快,改善心室重构,延缓心衰发展。其作为当代心力衰竭治疗的主导地位是不需要改变的。在心力衰竭患者治疗中β受体阻滞剂增加至靶目标剂量或最大耐受剂量,如窦率不达标(>70bpm),建议早期联合伊伐布雷定。

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