刘小慧:在当代心衰治疗中β受体阻滞剂的地位需要改变吗?|CMIT 2019

β受体阻滞剂作为治疗心血管疾病的常用药物之一,在高血压、心力衰竭(以下简称“心衰”)、心律失常和缺血性心脏病等疾病防治中发挥着重要的作用。但随着医学研究的发展,β受体阻滞剂在心衰治疗中的地位是否会受到影响而需要改变呢?在第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会(CMIT2019)上,北京安贞医院、北京大学国际医院心内科刘小慧教授对此做了解答。

心衰是神经内分泌失衡的一种状态。交感神经系统、RAAS系统等神经内分泌系统在心衰病理过程中发挥重要作用。交感神经激活与心衰的发生发展关系密切。除了去甲肾上腺素和肾上腺素的作用外,儿茶酚胺(CA)水平的升高也可加速心衰进展。儿茶酚胺水平升高,对心脏有直接毒性作用。过高的儿茶酚胺可以使细胞内出现钙超负荷状态,消耗大量能量直至能量耗尽,线粒体损伤,从而导致细胞凋亡。

➤ 儿茶酚胺代谢产物所形成的自由基对心脏的毒性作用:可使心房代谢性分泌心房肽(ANF)加强;心衰持续发展至较严重时,对ANF的释放由代偿转入失代偿耗竭状态,此时ANF可能降低;

➤ 直接毒性作用:去甲肾上腺素的毒性作用与cAMP和经电压依从性钙离子通道的钙离子内流有关;

➤ 高代谢作用:CA通过正性变时、变力作用会使心率加快,使心肌耗氧和耗能增加;CA还可使心脏后负荷增加,从而导致心肌细胞代偿性肥大。

早期观点认为,β受体阻滞剂禁用于心力衰竭的患者,因为β受体阻滞剂有降低心脏收缩的作用(称为负性肌力作用)。不过,心力衰竭长期的交感神经兴奋常伴随较差的预后,这为β受体阻滞剂的应用提供了基础。β受体阻滞剂对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性是发挥心血管保护效应的主要机制,可以延缓心室重构,并改善心律失常。

MERIT-HF研究是β受体阻滞剂美托洛尔缓释片治疗心力衰竭的随机干预性研究,纳入了14个国家的3991例慢性心衰患者。该研究的主要目的是明确在标准疗法中加用美托洛尔是否能降低总死亡率。结果显示,心衰治疗中在基础疗法上加用美托洛尔,可使全因死亡率下降34%,因心衰恶化死亡率下降49%,猝死率下降41%。这意味着,β受体阻滞剂使慢性心衰患者获益显著。

去年发表的一项荟萃分析包括11项双盲、随机、安慰剂对照试验,纳入慢性心衰伴左室射血分数(LVEF)和心电图显示窦性心律或房颤/心房扑动的患者共17,312例;根据基线LVEF和心律进行分层,探讨β受体阻滞剂对LVEF和预后的影响。结果显示,β受体阻滞剂显著降低射血分数中间值心衰(HFmrEF)伴窦性心律患者全因死亡风险41%,心血管死亡风险52%,并且改善LVEF。

此外,2017年发表的一项研究发现,β受体阻滞剂能够大幅逆转心衰中基因的病理性表达特征,这意味着β受体阻滞剂对心衰的保护作用可能是基于其对这些病理性基因表达的逆转或抑制作用。

➤ 对于慢性HFrEF患者,推荐给予RAS抑制剂(ACEI [I,A]、ARB [I,A]、ARNI [I,B-R])联合循证支持的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗,以降低发病率和死亡率。

➤ 无症状左室收缩功能不全和伴心梗病史患者,使用β受体阻滞剂预防或延缓心衰发生,延长寿命(I,B)。

➤ 尽早使用,NYHA IV级患者应在血流动力学稳定后使用,起始剂量须小,每隔2~4周可剂量加倍,逐渐达到指南推荐的目标剂量或最大可耐受剂量,并长期使用;

➤ 静息心率降至60次/分左右的剂量为β受体阻滞剂应用的目标剂量或最大耐受剂量(I,A);

➤ 严重心动过缓(<50次/分)、严重低血压(收缩压<85 mmHg)和休克患者应停用,但在出院前应再次启动β受体阻滞剂治疗;

➤ 指南中首次对β受体阻滞剂用于急性心衰患者给予了明确推荐:β受体阻滞剂在急性心衰患者中可继续使用,但并发心源性休克时应停用。

近期研究发现,心率增快是心衰的独立危险因素,可导致心衰患者远期预后不良。SHIFT研究是一项随机、双盲、安慰剂、平行对照、伊伐布雷国际多中心临床研究,该研究入组了6558例窦性心律HR≥70bpm,LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者,在常规治疗基础上,随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组,中位随访22.9个月。研究发现,心率每分钟加快1次,心血管死亡和再住院风险将增加3%;心率每分钟加快5次,心血管死亡和再住院风险将增加16%。

此外,心力衰竭β受体阻滞剂合作组对11项双盲随机对照试验进行了统一的个体患者资料的荟萃分析,也发现基线心率较高与窦性心律患者的全因死亡率显著相关。但该研究同时发现,β受体阻滞剂可显著降低窦性心律患者死亡率。

β受体阻滞剂剂量的增加可显著改善心衰患者结局。一项前瞻性观察性研究纳入了1078名LVEF下降的心衰患者,评估β受体阻滞剂剂量与患者结局的关系。结果发现,β受体阻滞剂剂量与死亡率呈现曲线关系,与联合终点事件(死亡率+全因住院率)呈现线性关系。这意味着,将β受体阻滞剂逐渐增加到最大耐受剂量有助于改善心衰患者的结局。

然而,β受体阻滞剂在临床应用中依然面临很多挑战。一项在北京开展的前瞻性、多中心、观察性注册队列研究,纳入了14个急诊中心的3335例心衰患者,随访1年,旨在了解急诊心衰患者的管理现状及短期和长期临床预后。结果发现,我国心衰患者病情稳定出院后30天随访β受体阻滞剂使用率不到40%。另外一项纳入117个地区(11个省、3个直辖市和3个自治区)的2066所基层医院的调查报告,总结了基层医院慢性心衰治疗用药的情况,结果显示β受体阻滞剂靶剂量的使用比例不到1%。

➤ 医生对指南缺乏认识,低估了β受体阻滞剂对心衰发病率、死亡率所带来的获益;

➤ 患者心率快的同时伴血压低,心衰程度重。这类患者使用β受体阻滞剂的剂量都较小,调整较难。

伊伐布雷定的问世对β受体阻滞剂提出了“挑战“。伊伐布雷定可减慢窦性心律,其机制有别于β受体阻滞剂,是通过阻滞窦房结细胞的f通道来减慢心率的,同时对心肌收缩力、血压及心脏传导能力均无不良影响。

伊伐布雷定的获批主要基于SHIFT研究。SHIFT研究是一项在左心室收缩功能不全的慢性心衰患者中进行的前瞻性、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验。共入选37个国家,677个试验中心的6 558例患者。研究结果最终证实基于目前最佳药物治疗基础上,联合应用伊伐布雷定可通过减慢心率进一步改善慢性心衰患者的远期预后。

另外一项前瞻性、开放性、非随机、单中心研究,共纳入69例未接受β受体阻滞剂的慢性心衰患者,分别给予卡维地洛和卡维地洛联合伊伐布雷定治疗。研究结果提示,早期联合伊伐布雷定可有效控制心率,同时有助于β受体阻滞剂剂量上调。

基于上述研究,近两年的心衰指南也对伊伐布雷定进行了推荐:在β受体阻滞剂应用到最大耐受剂量后,如果心衰患者的LVEF≤35%,NYHA II-IV级,心率>70次/分时,建议加用伊伐布雷定减慢心率,改善患者预后。

综上所述,心衰是神经内分泌失衡的一种状态,交感神经激活与心衰的发生发展关系密切。窦性心率快与心衰患者预后显著相关,β受体阻滞剂可通过抑制交感神经兴奋引起的心率加快,改善心室重构,延缓心衰发展。其作为当代心力衰竭治疗的主导地位是不需要改变的。在心力衰竭患者治疗中β受体阻滞剂增加至靶目标剂量或最大耐受剂量,如窦率不达标(>70bpm),建议早期联合伊伐布雷定。

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慢性心衰新药!小野制药提交ivabradine(伊伐布雷定)上市申请治疗慢性心力衰竭

BIOON/ –日本药企小野制药(Ono Pharmaceutical)近日宣布,已向日本监管机构提交了(伊伐布雷定)的制造和营销申请,该药是一种超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道抑制剂,用于治疗窦性心律中静息心率≥75次/分钟的慢性心力衰竭(CHF)患者。伊伐布雷

该申请主要基于以下2项临床研究的数据:(1)一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(J-SHIFT),在日本245例慢性心力衰竭患者(纽约心脏协会[NYHA]心功能分级II-IV级,窦性心律中静息心率≥75次/分钟,接受最佳背景疗法的情况下左心室射血分数[LVEF]≤35%)中开展;(2)一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(SHIFT),在海外6505例慢性心力衰竭患者(窦性心律中静息心率≥70次/分钟)中开展。

ivabradine是全球首个选择性特异性If电流抑制剂——心脏激动剂,具有特殊的降低心率作用,选择性作用于窦房结,自发舒张去极化并调节心率,而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。

ivabradine由法国制药公司施维雅(Servier)发现和开发,在欧盟分别于2005年10月和2012年2月获批,用于慢性稳定型心绞痛和慢性心力衰竭的治疗。截至目前,ivabradine已获全球122个国家和地区批准,其中115个国家批准用于慢性稳定型心绞痛和慢性心力衰竭适应症。

根据2011年9月与施维雅签订的许可协议,小野制药拥有在日本的开发和商业化ivabradine治疗慢性心力衰竭的独家权利。(生物谷

原文出处:ONO Submits an Application for Manufacturing and Marketing Approval in Japan for Ivabradine Hydrochloride (ONO-1162) for the Treatment of Chronic Heart Failure版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

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澳大利亚更新伊伐布雷定药品说明书信息

为降低心绞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件风险,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)对该药药品信息(PI)中“适应症”和“禁忌”等内容进行了更新。其中,更新后的适应症为:适用于无法耐受或者禁用β受体阻滞剂,且窦性心律正常同时心率≥70次/分钟(bpm)的冠状动脉粥样硬化性疾病导致的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗,或者当心绞痛控制不佳时,每日一次与阿替洛尔50mg的联合治疗;与最佳慢性心力衰竭治疗标准联合,伊伐布雷用于具有窦性心律并且心率≥77bpm的美国纽约心脏病协会(NYHA)分级为II或III级且左心室射血分数为35%的成年患者的症状性慢性心力衰竭的治疗。“禁忌”项添加了强效细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂,将治疗前静息心率从“60 bpm”变更为“70 bpm”,并增加一条新的禁忌“不得与具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制剂维拉帕米或地尔硫卓联用”。

此外,“注意事项”、“与其他药物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也进行了更新,以纳入有助于降低心绞痛患者心血管事件风险的信息。

TGA做出上述更新的背景是,施维雅公司在2014年5月根据SIGNIFY Ⅲ期研究(评估伊伐布雷定在冠状动脉疾病患者中发病-死亡获益研究)中预定有症状心绞痛患者亚组的初步结果,向TGA报告了一个紧急安全性问题。此项随机化、安慰剂对照研究是在19,102例不伴有临床心力衰竭的冠心病患者中进行的。SIGNIFY研究结果表明,在症状性心绞痛患者亚组中,伊伐布雷定组患者与安慰剂组患者相比,在心血管死亡和非致死性心脏病发作的复合风险方面出现了小幅但具有统计学显著性意义的增加,相应的比值比为1.18,95%置信区间(CI)为 1.03-1.35,p=0.018(年化发生率为3.4% vs 2.9%)。数据还显示,伊伐布雷定组心动过缓的风险高于安慰剂组(17.9% vs 2.1%)。相对于安慰剂组的3.8%患者,伊伐布雷定治疗组有5.3%的患者观察到房颤。

在对来自II/III期双盲对照临床试验中至少接受三个月治疗的40000多名患者进行的汇总分析中,伊伐布雷定组患者的房颤发生率为4.9%,对照组中该值为4.1%,对应的比值比为1.26,95%CI为1.15-1.39。数据分析显示,心血管不良事件可能与患者心率60 bpm相关。在接受伊伐布雷定治疗后出现心动过缓的患者中,超过30%的患者至少出现1次静息心率低50 bpm。

在SIGNIFY研究中,与安慰剂相比,伊伐布雷定在治疗主要复合终点心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未显示获益,相应的比值比为1.08,95% CI 0.96-1.20,p=0.197(年化发生率3.0% vs 2.8%)。

TGA鼓励医疗专业人员阅读更新后的伊伐布雷定说明书。提请注意伊伐布雷定仅适用于的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗;该药在症状性慢性稳定型心绞痛患者的心血管结局(例如心肌梗塞或者心血管死亡)方面不存在获益;伊伐布雷定禁用于治疗前静息心率 70 bpm的患者,也禁止与降低心率的钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓联用。

伊伐布雷定治疗开始前,在测定静息心率以及设定伊伐布雷定治疗滴定期时,应考虑进行连续的心率测量、心电图或者动态24小时监测。如果治疗期间静息心率持续降至50 bpm以下或者患者出现心动过缓相关症状,例如:头晕、疲乏或低血压,必须向下调整滴定剂量。如果心率持续 50 bpm或者心动过缓症状持续,应停用伊伐布雷定。应避免与具有延长QT间期效果的药物伴随使用,因为降低心率可导致QT间期延长加重。如果必须采取此类治疗,需要密切心脏功能。应谨慎伴随使用排钾利尿剂,因为低血钾可增加心律失常的风险。

TGA同时建议医疗专业人员与患者讨论伊伐布雷定PI中所述心血管事件的体征和症状,并指导患者如果疑似出现任何体征和症状,应联系医疗卫生专业人员。

编者按:检索总局网站数据库,伊伐布雷定已于2015年在我国批准上市,以可兰特为商品名由施维雅公司在我国境内销售,共6个进口药品批准文号。

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白玲:伊伐布雷定的启动时机你清楚吗?|SCC 2019

伊伐布雷定(Ivabradine)是首个特异性窦房结If通道抑制剂,在心衰标准治疗方案基础上联用可进一步改善心衰症状和远期预后。2018年中国心衰诊治指南建议,NYHA心功能II~IV级、LVEF≤35%的窦性心率患者,合并以下情况之一可加用伊伐布雷定:①已使用ACEl/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂,β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量,心率仍≥70 bpm(IIa,B);②心率≥70 bpm,对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者(IIa,C)。

对于心衰患者而言,何时启动伊伐布雷定才能更好地改善预后?在第21届中国南方国际心血管病学术会议(SCC 2019)上,西安交通大学第一附属医院心内科白玲教授对此问题进行了解答。

心衰住院患者出院后2~3个月内死亡率和再住院率高达15%和30%,因此将出院后早期心血管事件高发这一时期称为心衰的易损期。优化慢性心衰易损期的治疗,是降低心血管事件发生率的关键。因患者病情不稳定,需进行药物调整和监测,应适当增加随访频率,易损期需每2周随访1次,病情稳定后改为1~2个月1次。

EVEREST研究纳入4133例因心衰恶化入院的患者,LVEF≤40%,平均随访9.9个月。观察到出院后3个月内死亡和心血管事件再住院患者多表现为心率增快。研究表明,易损期心衰患者心率持续增快会导致心衰症状加重及远期预后不良,应关注此阶段内患者的心率控制。

SHIFT研究纳入6505例症状性(NYHA II~IV)、LVEF≤35%的心衰患者,患者随机在基于指南的治疗药物中加用伊伐布雷定或安慰剂,分析基线心率和心血管事件之间的关系,主要终点为心血管死亡或因心衰恶化住院。研究证实,心率越高,主要终点、心血管死亡、心衰住院和心衰死亡的风险越高,心率<60 bpm时主要终点事件发生率最低,此时为最佳心率。

然而,我国心衰患者出院时及门诊期间的心率控制均不理想。China-HF研究结果显示,我国心衰患者出院时平均心率为83 bpm,β受体阻滞剂使用率为70%,平均使用剂量不到目标剂量的20%;QUALIFY研究中的921例中国慢性心衰门诊患者的平均心率为78 bpm,β受体阻滞剂使用率为83%,仅有10%的患者达到了目标剂量。因此,虽然β受体阻滞剂疗效确切,但临床使用仍存在障碍,尤其在早期控制心率方面。

参与窦房结细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括:起搏电流(If)、延迟整流性钾电流(Ik)和内向钙电流(ICa)。其中,If电流(If通道)是控制窦房结节律最主要的电流。伊伐布雷定可以选择性阻滞f通道的离子流,减慢自动除极的时间,降低窦房结的自律性,由此减慢窦性心率。

舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素。动物试验显示,伊伐布雷定可以降低心率,延长舒张期时间,不影响心肌收缩力。

对10例慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级;左心室射血分数21%±7%)进行24小时血流动力学监测,结果显示,伊伐布雷定在降低心率的同时可增加每搏输出量,且不影响心输出量。

SHIFT研究显示,在随访期间,伊伐布雷定组患者心率下降明显,第28天时接受伊伐布雷定的患者心率与基线 bpm,
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此外,伊伐布雷定降低心率程度与基线心率呈正相关,也就是基线心率越快,伊伐布雷定疗效越显著。

ETHIC-AHF研究是一项前瞻性随机对照研究,入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者,窦性心律HR70 bpm,EF40%,经入院治疗24-48小时病情稳定后,随机分为β受体阻滞剂常规治疗组和β受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。结果显示,伊伐布雷心衰恶化入院患者,出院前联合伊伐布雷定可显著降低心率、改善LVEF、降低BNP。

OPTIMIZE研究显示,心衰患者出院前联合伊伐布雷定可显著提高射血分数、改善心功能,并显著降低心衰失代偿症状和住院的发生比例。

一项前瞻性、开放性、随机、单中心研究,纳入69例慢性心衰(NYHA II~IV级)、LVEF<40%、窦性心律HR≥70 bpm的患者,随机分为卡维地洛组和卡维地洛+伊伐布雷定组。结果显示,伊伐布雷定可帮助β受体阻滞剂剂量上调。

慢性心衰易损期的管理,是降低心血管事件、延缓疾病进展的关键。伊伐布雷定的机制独特、靶点专一,在降低心率的同时不影响血流动力学、肌力及传导,可延长舒张期、改善心脏灌注。

在心衰急性发作血流动力学稳定后启用伊伐布雷定,可改善心衰症状,有助于上调β受体阻滞剂剂量,让更多患者平稳渡过易损期。在传统药物基础上早期启动并长期联用伊伐布雷定,可进一步降低心衰患者再入院率和死亡率。